近年来，靶向治疗和免疫治疗等新策略的问世彻底改变了肿瘤治疗格局，堪称里程碑式的进展。但传统化疗依然是抗肿瘤治疗不可或缺的方法——免疫治疗联合化疗拓展了受益患者人群，也催生了新的治疗方式和研究空间。而在众多抗肿瘤化疗药物中，与新药联合研究最多的药物，就是紫杉醇类药物。
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科科主任、主任医师王洁教授，就紫杉醇类药物在肺癌中的作用做了系统解析。
一、传统紫杉醇：有效，但溶媒带来麻烦
传统紫杉醇是目前临床治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的最有效药物之一，也是涵盖多种肿瘤的广谱化疗药物。
在早期研发中，因紫杉醇难溶于水，紫杉醇注射液是以聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇组成的混合溶媒制成的注射剂。为预防这些溶媒引发的过敏反应及超敏反应，临床上普遍采用大剂量激素加组胺受体拮抗剂作为使用前的常规预处理——即便如此，仍无法杜绝过敏反应的发生。此外，预处理方案的使用，也限制了伴有严重糖尿病、高血压和胃溃疡等基础病变的肿瘤患者用药。
二、紫杉醇脂质体：换掉溶媒，不良反应更少
目前在紫杉醇基础上有两种改良型新药。其一是注射用紫杉醇脂质体：以磷脂、胆固醇等为膜材料，采用特殊制备工艺将紫杉醇包裹在脂质体中，不再使用混合溶媒，从而避免了因混合溶媒产生的毒副反应。
一项纳入 14 个随机对照试验（RCT）、共 980 例患者的 Meta 分析显示，紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，在恶心、呕吐、肌肉四肢疼痛、周围神经炎，以及皮疹、呼吸困难等过敏反应方面，发生率明显低于普通紫杉醇联合顺铂；且其疾病控制率（DCR）优于普通紫杉醇组（82.2% vs 75.5%，P<0.05）。
（图为紫杉醇脂质体联合顺铂（LEP+DDP）与普通紫杉醇联合顺铂（TAX+DDP）疾病控制比较的 Meta 分析森林图，共纳入 14 项 RCT、980 例患者）
由于脂质体的结构特性，紫杉醇脂质体给药后易被单核-巨噬细胞系统识别并吞噬，集中于网状内皮系统发达的器官，淋巴结正是其中之一。淋巴结转移是肿瘤的重要转移途径，转移数量与预后负相关。紫杉醇脂质体相对传统紫杉醇注射液在淋巴结分布浓度更高，或可能具有更强的抗肿瘤淋巴结转移作用，值得从机制和临床角度深入研究。
一项对比紫杉醇脂质体联合顺铂方案（LP）与吉西他滨联合顺铂方案（GP）一线治疗 III/IV 期肺鳞癌的临床研究显示，紫杉醇脂质体能显著抑制区域淋巴结转移，使患者获得更长的无进展生存（PFS）：在区域淋巴结方面，LP 组客观缓解率 45.9%，明显高于 GP 组的 20.6%；疾病控制率 86.5% 也优于 GP 组的 64.7%。
三、白蛋白结合型紫杉醇：纳米递送，无需激素预处理
白蛋白结合型紫杉醇是近年广受关注的新型紫杉醇类药物。它采用纳米技术，借助天然白蛋白增加紫杉醇的药物递送和生物利用度，同时避免了有机溶剂引起的超敏/毒性反应，不需要激素预处理。与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇使用更方便。美国 FDA 已批准白蛋白紫杉醇应用于乳腺癌、非小细胞肺癌等瘤种；在中国，目前正式批准的适应证尚只有乳腺癌。
全球 III 期研究 CA031 对比了每周白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂与溶剂型紫杉醇加卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的结果。结果显示：前者可显著改善晚期肺鳞癌患者的客观缓解率（ORR，41% vs 24%），但遗憾的是，ORR 的优势并未转化为生存时间的受益。安全性方面，白蛋白紫杉醇的神经毒性、中性粒细胞减少和关节疼痛发生率更低，而紫杉醇组血小板减少和贫血发生率更低。
四、紫杉醇联合免疫治疗：不只是化疗药
在免疫治疗飞速发展的今天，紫杉醇类药物与免疫治疗的联合已在多个瘤种展开探索。
紫杉类药物通过稳定微管蛋白抑制细胞分裂起作用，同时具有脂多糖模拟物作用，可激发巨噬细胞介导的肿瘤细胞杀伤；此外，紫杉类药物还是较强的免疫活化剂，能够激活 CD8+ T 细胞、降低调节性 T 细胞等免疫抑制细胞的作用。它可以调节免疫系统的多个功能，包括招募淋巴细胞、促进 IL-12、IFN-γ、TNF-α 和 GM-CSF 等免疫增强细胞因子的释放——这些都有可能增加免疫治疗的抗肿瘤活性。
以晚期肺鳞癌为例，KEYNOTE-407 研究对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇与单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，接受两种紫杉类方案的患者基线特征均衡。结果未观察到不同化疗方案的总生存（OS）存在差异：无论选择紫杉醇卡铂还是白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可改善患者 OS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的中位 OS 分别为 14.0 个月 vs 10.3 个月（HR=0.67）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的中位 OS 分别为未达到 vs 12.6 个月（HR=0.59）。
联合治疗组的疗效获益同样明显。帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇相较单纯化疗的 ORR 分别为 57.4% vs 37.7% 及 58.7% vs 39.5%。
发表在 JCO 的一项回顾性研究显示，激素类药物的使用可能影响免疫治疗疗效。但在 KEYNOTE-407 研究中，为预防恶心，患者在接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗前均常规使用预防性激素类药物治疗，两组总体激素使用量相似，未观察到类固醇使用对免疫治疗疗效的影响——对此仍需更多研究证实。
小结
在精准医学时代，化疗依然是抗肿瘤治疗的基石。不同治疗方式的有机结合——靶向治疗、免疫治疗与化疗、放疗甚至手术的结合，以及多学科协作——必将改善肿瘤患者的生存，增加治愈的可能。